遗传和变异是生物学界的基本和共同规律，HBV也不例外。变异是绝对的，遗传是相对的。根据数学模型推算，HBV复制的速度每24小时为1012~，DNA反转录酶催化3.5kb的前基因组RNA反转录为子代HBV级DNA的第一条链时，由于缺乏矫正机制，错配比例为10-5.根据这样的数据推算，每24小时可产生3.2*1010~3.2*1011含有单一点突变的HBVDNA。河南省人民医院感染性疾病科尚佳
当然，因此产生的不同基因序列的HBV遵循达尔文进化论原则，物竞天择，适者生存。有些位点的突变，导致HBV本身的复制能力丧失，或导致HBV不能克服宿主的免疫选择压力而走向死亡。能够生存的HBV的复制能力不同，部分病毒的复制能力增强或减弱，部分病毒的复制能力不变。
因为在核苷酸类似物上市之前HBV的突变早已存在，而且耐药位点的出现不依赖于抗病毒药物，因此，核苷酸类似物耐药的出现机制是筛选，而不是药物的诱导。
