所谓难治性抑郁症，是指在临床中，经过采用足量、足疗程的至少两种作用机制不同的抗抑郁药物治疗无效的抑郁症病人，先采用一种已知有效的抗抑郁药在临床研究条件下治疗一个充分的疗程（如6周），如仍无效的抑郁症患者。
难治性抑郁症主要包含三种情形。
（1）难处理的抑郁症，往往因抑郁症本身性质或更广泛的医学情况，如精神病性抑郁障碍、快速循环型情感障碍、慢性抑郁症或患者存在人格缺陷基础等，而造成难治，或缘于医生没有挑选适当的药物与治疗措施导致患者无法耐受所产生。
（2）对治疗有阻抗的抑郁症，是目前受到广泛关注的一种情形，指抑郁症患者在接受现有的2种或2种以上不同化学结构的抗抑郁药物足量（如米帕明≥150毫克／日）、足疗程（≥6周）治疗仍然无效或收效甚微者。
（3）顽固性抑郁症，患者对抗抑郁药物治疗无效，或同时存在对抗抑郁药物的耐受性问题。
